腫瘤細胞也是由正常細胞惡化而來，如果能通過技術手段將腫瘤細胞的“時鐘”撥回到癌變之前，是否就能讓腫瘤細胞逆轉成正常細胞？近日，美國圣裘德兒童研究醫院和Dana-Farber癌癥研究所Charles Roberts等在Nature期刊發表了題為：Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 的研究論文。該研究開發了一種逆轉腫瘤細胞時鐘的全新療法，將惡性腫瘤恢復到正常狀態，并在一種侵襲性癌癥——橫紋肌樣瘤中取得成功。該研究表明，DCAF5對于SMARCB1突變型癌癥的生存至關重要，靶向DCAF5可以使橫紋肌樣瘤組織恢復到癌變前。

        在這項新研究中，研究團隊注意到了SMARCB1突變型癌癥，這是一類由SWI/SNF染色質重塑復合物亞基失活驅動的高致命性惡性腫瘤，例如橫紋肌樣瘤。為了深入探究SMARCB1突變的后果及其治療靶點，研究團隊將14個SMARCB1突變細胞系納入了近全基因組CRISPR篩選。這項研究也是癌癥依賴圖譜項目（DepMap）的一部分，該項目利用數百種癌細胞系系統地識別遺傳依賴性、小分子敏感性和預測挖掘其生物標志物。通過分析CRISPR篩選數據，研究團隊發現CUL4-DDB1 E3泛素蛋白連接酶復合物的底物受體DCAF5在SMARCB1缺失的橫紋肌樣瘤細胞系中具有獨特依賴性。相比之下，在其他非SMARCB1缺失的SWI/SNF突變型癌癥中未觀察到DCAF5依賴性生存。

靶向DCAF5的成藥分析（圖片來源：Nature）

        研究團隊進一步發現，DCAF5的敲低導致了對SMARCB1缺失的橫紋肌樣瘤細胞的強選擇，但對其他細胞系沒有效果。DCAF5敲低的橫紋肌樣瘤細胞系通常在幾天后開始重新生長，并且隨著時間推移DCAF5的敲低效果將逐漸消失。此外，研究團隊無法使用CRISPR基因編輯系統在橫紋肌樣瘤細胞系中敲除DCAF5，但能夠用對照的MCF7細胞系做到這一點。

        為了證實SMARCB1缺失細胞系對DCAF5的依賴性，研究團隊使用CRISPR-Cas9生成SMARCB1敲除的HEK293T細胞系，然后進行回補實驗誘導其重新表達SMARCB1。結果表明，DCAF5的敲低對表達SMARCB1的HEK293T細胞系沒有影響，但會損害SMARCB1缺失的HEK293T細胞系的增殖。這些數據表明，在SMARCB1缺失的情況下，DCAF5對細胞存活至關重要。進一步研究表明，DCAF5對SWI/SNF復合物具有質量控制功能，并在沒有SMARCB1的情況下促進不完全組裝的SWI/SNF復合物的降解。當DCAF5被敲低后，SMARCB1缺失細胞系的SWI/SNF復合物重新積累并結合靶位點，將SWI/SNF介導的基因表達恢復到足以逆轉癌癥狀態的水平。

        在橫紋肌樣瘤等SMARCB1突變型癌癥中，對DCAF5進行了基因敲除或化學降解，可以將這類癌細胞恢復到癌變前狀態，并且這一效應即使在小鼠模型中也持續存在。這項研究展示了一個抗癌新思路：沒有制造直接殺死橫紋肌樣瘤的毒性事件，而是通過使細胞恢復正常來逆轉癌癥狀態。這種全新的癌癥治療方式將是變革性的，這一范式也可以應用于其他腫瘤抑制因子缺失引起的癌癥。從治療的角度來看，此前DCAF蛋白家族已被證明可以成藥。在安全性方面，敲除DCAF5對小鼠沒有明顯健康影響，但對于SMARCB1缺失突變的癌細胞卻有治療奇效。因此，靶向DCAF5將避免放射或化療的脫靶毒性，可作為一種十分有應用前景的癌癥治療新靶點。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07250-1

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