抗體和嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor, CAR) T 細胞介導的靶向治療提高了實體瘤和血液惡性腫瘤患者的生存率。 患有 T 細胞白血病和淋巴瘤（統稱為 T 細胞癌）的成人生存期短且缺乏此類靶向治療。 因此，T 細胞癌癥特別需要開發 CAR-T 細胞和抗體來改善患者的治療效果。 臨床前研究表明，靶向T細胞受體β鏈恒定區1（TRBC1）可以殺死癌性T細胞，同時保留足夠的健康T細胞以維持免疫力，使TRBC1成為治療T細胞癌癥的有吸引力的靶點。 然而，抗TRBC1 CAR T細胞的首次人體臨床試驗報告反應率較低，并且抗TRBC1 CAR T細胞出現不明原因的損失。

        近日，來自約翰霍普金斯大學的Suman Paul團隊在Nature上發表題為TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers 的文章。研究揭示了正常T細胞可以消除抗TRBC1 CAR T細胞，降低其效力。為了克服這一問題，研究人員開發了一種能夠特異性靶向并殺死TRBC1+癌細胞的抗體-藥物偶聯物 （ADC），而不受正常T細胞的影響，可以在體外殺死 TRBC1+ 癌細胞，并在小鼠模型中治愈人類 T 細胞癌癥。 抗TRBC1抗體-藥物偶聯物可以為TRBC1靶向提供最佳形式，并在T細胞癌癥患者中產生優異的反應。

抗TRBC1 CAT-T療法的作用機制（圖片來源：Nature）

        為了測試正常 T 細胞是否可以殺死抗 TRBC1 CAR T 細胞，研究人員生成了抗TRBC1 CAR T細胞?？筎RBC1 CAR與正常T細胞上的TRBC1+ TCR的結合通過刺激CAR T細胞和正常T細胞中的T細胞活化而誘導雙向殺傷。由于正常 TRBC1+ T 細胞的自相殘殺，抗 TRBC1 CAR T 細胞活性受到限制。分析發現抗TRBC1抗體被運輸到溶酶體中，可用于藥物遞送。為了確定與抗 TRBC1 抗體結合的抗腫瘤藥物，作者評估了五種藥物殺死腫瘤 T 細胞的能力。分析發現其中SG3199效果最好。Anti-TRBC1-SG3249 處理細胞顯示會誘導DNA損傷。

        體內體外實驗分析，結果發現該ADC在體外和體內都顯示出有希望的結果，可以在正常T細胞存在的情況下顯著殺死腫瘤細胞，并在小鼠模型中驗證了可以有效抑制T細胞腫瘤。這些發現表明，抗TRBC1 ADC可能為T細胞腫瘤提供了更有效的治療選擇，通過靶向TRBC1+癌細胞同時保留足夠的健康T細胞以維持免疫力。

        總之，該研究證明了抗TRBC1 CAR T細胞被正常TRBC1+ T細胞殺死，解釋了臨床試驗中觀察到的CAR T細胞缺乏擴增。該T細胞癌癥靶向治療的進展凸顯了抗體-藥物偶聯物作為治療策略的潛力，為這些難治性惡性腫瘤的患者提供了改善預后的希望。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07233-2

關聯產品：

TRBC1抗體
FcRn/Albumin雙基因人源化小鼠